SAI COS'È IL cGMP?

Che cos'è il cGMP?

Le prime norme GMP (Good Manufacturing Practices) per i farmaci al mondo sono nate negli Stati Uniti nel 1963. Dopo diverse revisioni e continui arricchimenti e miglioramenti da parte della FDA statunitense, le cGMP (Current Good Manufacturing Practices) sono diventate uno dei modelli di tecnologia avanzata nel campo delle GMP, svolgendo un ruolo sempre più importante nell'uso sicuro ed efficace dei farmaci in tutto il mondo. La Cina ha promulgato per la prima volta le norme GMP per i farmaci nel 1988 e ha subito principalmente tre revisioni dal 1992, 1998 e 2010, che necessitano ancora di ulteriori miglioramenti. Durante gli oltre 20 anni di promozione delle GMP per i farmaci in Cina, dall'introduzione del concetto di GMP alla promozione della certificazione GMP, sono stati raggiunti traguardi graduali. Tuttavia, a causa del recente avvio delle GMP in Cina, si sono verificati molti casi di applicazione meccanica delle GMP e il significato delle GMP non è stato realmente integrato nella produzione e nella gestione della qualità.

 

Sviluppo delle norme cGMP

Gli attuali requisiti GMP in Cina sono ancora in una "fase iniziale" e rappresentano solo requisiti formali. Affinché le imprese cinesi possano entrare nel mercato internazionale con i loro prodotti, devono allineare la gestione della produzione agli standard internazionali per ottenere il riconoscimento del mercato. Sebbene il governo cinese non abbia ancora imposto alle aziende farmaceutiche l'implementazione delle cGMP, ciò non significa che non vi sia urgenza di farlo in Cina. Al contrario, la gestione dell'intero processo produttivo secondo gli standard cGMP è un prerequisito essenziale per progredire verso l'internazionalizzazione. Fortunatamente, attualmente in Cina le aziende farmaceutiche con strategie di sviluppo lungimiranti hanno compreso l'importanza a lungo termine di questa normativa e l'hanno messa in pratica.

Storia dello sviluppo delle cGMP: Le cGMP, standard internazionalmente riconosciuti sia negli Stati Uniti che in Europa, prevedono attualmente che le ispezioni di conformità presso gli stabilimenti di produzione seguano le specifiche cGMP unificate per le materie prime formulate dalla Conferenza Internazionale sull'Armonizzazione (ICH), note anche come ICH Q7A. Queste specifiche hanno avuto origine dalla Conferenza Internazionale sull'Armonizzazione delle Materie Prime (ICH per API) tenutasi a Ginevra, in Svizzera, nel settembre 1997. Nel marzo 1998, sotto la guida della FDA statunitense, è stata redatta una versione unificata delle "cGMP per le materie prime", denominata ICH Q7A. Nell'autunno del 1999, l'Unione Europea e gli Stati Uniti hanno raggiunto un accordo di mutuo riconoscimento delle cGMP per le materie prime. Dopo l'entrata in vigore dell'accordo, entrambe le parti hanno concordato di riconoscere reciprocamente i risultati delle certificazioni cGMP nel processo di commercializzazione delle materie prime. Per le aziende produttrici di API, le normative cGMP corrispondono di fatto al contenuto specifico dell'ICH Q7A.

 

La differenza tra cGMP e GMP

Le CGMP sono uno standard GMP implementato da paesi come Stati Uniti, Europa e Giappone, noto anche come "standard GMP internazionale". Gli standard cGMP non sono equivalenti agli standard GMP implementati in Cina.

L'implementazione delle normative GMP in Cina consiste in un insieme di norme GMP applicabili ai paesi in via di sviluppo, formulate dall'OMS, con particolare attenzione ai requisiti per le apparecchiature di produzione.

Le norme cGMP, implementate in paesi come Stati Uniti, Europa e Giappone, si concentrano sulla produzione di software, ad esempio regolamentando le azioni degli operatori e la gestione degli eventi imprevisti nel processo produttivo.

(1) Confronto dei cataloghi delle specifiche di certificazione. Per i tre elementi del processo di produzione dei farmaci - sistemi hardware, sistemi software e personale - le cGMP negli Stati Uniti sono più semplici e hanno meno capitoli rispetto alle GMP in Cina. Tuttavia, ci sono differenze significative nei requisiti intrinseci per questi tre elementi. Le GMP cinesi hanno più requisiti per l'hardware, mentre le cGMP statunitensi hanno più requisiti per il software e il personale. Questo perché la qualità della produzione dei farmaci dipende fondamentalmente dall'operato dell'operatore, quindi il ruolo del personale nella gestione delle GMP negli Stati Uniti è più importante di quello delle attrezzature di fabbrica.

(2) Confronto delle qualifiche professionali. Nel sistema GMP cinese, esistono regolamenti dettagliati sulle qualifiche (livello di istruzione) del personale, ma vi sono pochi vincoli sulle responsabilità del personale; nel sistema cGMP degli Stati Uniti, le qualifiche (livello di formazione) del personale sono concise e chiare, mentre le responsabilità del personale sono rigorosamente dettagliate. Questo sistema di responsabilità garantisce in larga misura la qualità della produzione dei farmaci.

(3) Confronto tra raccolta e ispezione dei campioni. Le GMP cinesi stabiliscono solo le procedure di ispezione necessarie, mentre le cGMP negli Stati Uniti specificano in dettaglio tutte le fasi e i metodi di ispezione, minimizzando la confusione e la contaminazione dei farmaci nelle varie fasi, in particolare nella fase delle materie prime, e fornendo garanzie per il miglioramento della qualità dei farmaci fin dalla fonte.

 

Difficoltà nell'implementazione delle norme cGMP

La trasformazione delle imprese farmaceutiche cinesi verso le GMP (Good Manufacturing Practice) è stata relativamente agevole. Tuttavia, permangono delle sfide nell'implementazione delle cGMP (Good Manufacturing Practice), che si riflettono principalmente nell'accuratezza dei dettagli e dei processi.

Ad esempio, un'azienda farmaceutica europea desidera entrare nel mercato statunitense con un promettente principio attivo farmaceutico e presenta un prodotto certificato alla FDA statunitense. In precedenza, durante il processo di sintesi del principio attivo, si era verificata una deviazione di precisione in uno dei due termometri del reattore. Sebbene l'operatore avesse ricevuto istruzioni specifiche, non aveva registrato l'anomalia in dettaglio nei registri di produzione del lotto. Dopo la produzione del prodotto, gli ispettori della qualità avevano verificato solo la presenza di impurità note durante l'analisi cromatografica, senza riscontrare problemi. Pertanto, era stato emesso un rapporto di ispezione con riserva. Durante l'ispezione, i funzionari della FDA avevano riscontrato che la precisione del termometro non soddisfaceva i requisiti, ma non erano state trovate registrazioni corrispondenti nei registri di produzione del lotto. Durante la verifica del rapporto di ispezione della qualità, era emerso che l'analisi cromatografica non era stata eseguita nei tempi previsti. Tutte queste violazioni delle norme cGMP non potevano sfuggire al controllo degli ispettori e, di conseguenza, il farmaco non era riuscito ad entrare nel mercato statunitense.

La FDA ha stabilito che la mancata conformità alle normative cGMP danneggerebbe la salute dei consumatori americani. Qualora si riscontrasse una deviazione dall'accuratezza prevista dai requisiti cGMP, si dovrebbe procedere a ulteriori indagini, compresa la verifica delle possibili conseguenze di una deviazione della temperatura rispetto all'accuratezza, e la registrazione della deviazione dalla descrizione del processo. Tutte le ispezioni dei farmaci sono destinate esclusivamente alla ricerca di impurità e sostanze avverse note; i componenti nocivi o non correlati sconosciuti non possono essere rilevati in modo esaustivo con i metodi attualmente disponibili.

Quando si valuta la qualità di un farmaco, spesso ci si basa sui criteri di ispezione di qualità per determinarne la conformità, oppure sull'efficacia e sull'aspetto del prodotto. Tuttavia, nelle norme cGMP, il concetto di qualità è una norma comportamentale che permea l'intero processo produttivo. Un farmaco pienamente qualificato potrebbe non soddisfare necessariamente i requisiti delle cGMP, poiché esiste la possibilità di deviazioni nel processo di produzione. In assenza di rigorosi requisiti normativi per l'intero processo, i potenziali rischi non possono essere rilevati dai report di qualità. Ecco perché l'applicazione delle cGMP non è così semplice come sembra.