Introduzione
In ambito farmaceutico, una camera bianca si riferisce a un ambiente che soddisfa le specifiche asettiche GMP (Good Manufacturing Practice). A causa dei rigorosi requisiti imposti dagli aggiornamenti tecnologici in materia di produzione, la camera bianca di laboratorio è anche nota come "custode della produzione di alta gamma".
1. Cos'è una camera bianca?
Una camera bianca, nota anche come camera priva di polvere, viene solitamente utilizzata nell'ambito della produzione industriale professionale o della ricerca scientifica, ad esempio nella produzione di prodotti farmaceutici, circuiti integrati, display CRT, LCD, OLED e micro LED, ecc.
Una camera bianca è progettata per mantenere livelli estremamente bassi di particelle, come polvere, microrganismi aerodispersi o particelle vaporizzate. Nello specifico, una camera bianca ha un livello di contaminazione controllato, specificato dal numero di particelle per metro cubo a una determinata dimensione delle particelle.
Il termine "camera bianca" si riferisce a qualsiasi spazio di contenimento in cui vengono adottate misure per ridurre la contaminazione da particelle e controllare altri parametri ambientali come temperatura, umidità e pressione. In ambito farmaceutico, una camera bianca è un ambiente che soddisfa i requisiti delle specifiche GMP (Good Manufacturing Practice) definite nelle specifiche GMP per la produzione asettica. La trasformazione di un ambiente ordinario in una camera bianca richiede una combinazione di progettazione ingegneristica, produzione, finitura e controllo operativo (strategia di controllo). Le camere bianche sono utilizzate in molti settori industriali, ovunque le particelle di piccole dimensioni possano avere un effetto negativo sul processo produttivo.
Le camere bianche variano per dimensioni e complessità e sono ampiamente utilizzate in settori quali la produzione di semiconduttori, l'industria farmaceutica, le biotecnologie, i dispositivi medici e le scienze della vita, nonché nei processi produttivi critici comuni nei settori aerospaziale, ottico, militare e del Dipartimento dell'Energia.
2. Lo sviluppo della camera bianca
La moderna camera bianca è stata inventata dal fisico americano Willis Whitfield. Whitfield, all'epoca dipendente dei Sandia National Laboratories, progettò il modello originale di camera bianca nel 1966. Prima dell'invenzione di Whitfield, le prime camere bianche presentavano spesso problemi legati alle particelle e al flusso d'aria imprevedibile.
Whitfield progettò la camera bianca con un flusso d'aria costante e rigorosamente filtrato per mantenere l'ambiente pulito. La maggior parte degli impianti di produzione di circuiti integrati nella Silicon Valley furono costruiti da tre aziende: MicroAire, PureAire e Key Plastics. Queste aziende producevano unità a flusso laminare, glove box, camere bianche e docce d'aria, nonché serbatoi per prodotti chimici e banchi da lavoro per la costruzione di circuiti integrati tramite il processo a umido. Le tre aziende furono anche pioniere nell'uso del Teflon per pistole ad aria compressa, pompe chimiche, depuratori, pistole ad acqua e altre apparecchiature necessarie per la produzione di circuiti integrati. William (Bill) C. McElroy Jr. ricoprì il ruolo di responsabile dell'ingegneria, supervisore dell'ufficio tecnico, addetto al controllo qualità e progettista per le tre aziende, e i suoi progetti aggiunsero 45 brevetti originali alla tecnologia dell'epoca.
3. Principi del flusso d'aria nelle camere bianche
Le camere bianche controllano le particelle aerodisperse utilizzando filtri HEPA o ULPA, basati sui principi del flusso d'aria laminare (flusso unidirezionale) o turbolento (flusso turbolento non unidirezionale).
I sistemi a flusso d'aria laminare o unidirezionale convogliano l'aria filtrata in un flusso costante verso il basso o orizzontalmente verso i filtri posizionati sulla parete vicino al pavimento della camera bianca, oppure la ricircolano attraverso pannelli del pavimento perforati e rialzati.
I sistemi a flusso d'aria laminare vengono in genere utilizzati su oltre l'80% del soffitto di una camera bianca per mantenere una pressione dell'aria costante. Per la costruzione di filtri e cappe a flusso laminare si utilizzano acciaio inossidabile o altri materiali che non rilasciano particelle, al fine di impedire l'ingresso di particelle in eccesso nell'aria. Il flusso d'aria turbolento, o non unidirezionale, utilizza cappe a flusso laminare e filtri a velocità non specifica per mantenere l'aria nella camera bianca in costante movimento, sebbene non sempre nella stessa direzione.
Il sistema di ventilazione forzata cerca di catturare le particelle eventualmente presenti nell'aria e di convogliarle verso il pavimento, dove entrano nel filtro ed escono dall'ambiente della camera bianca. In alcuni casi vengono aggiunte anche camere bianche vettoriali: l'aria viene immessa negli angoli superiori della stanza, si utilizzano filtri HEPA a forma di ventaglio e, in alternativa, filtri HEPA standard con bocchette di immissione dell'aria a ventaglio. Le bocchette di ripresa dell'aria sono posizionate nella parte inferiore del lato opposto. Il rapporto altezza/lunghezza della stanza è generalmente compreso tra 0,5 e 1. Questo tipo di camera bianca può raggiungere anche la classe di pulizia 5 (Classe 100).
Le camere bianche richiedono grandi quantità d'aria e sono generalmente mantenute a temperatura e umidità controllate. Per ridurre i costi derivanti dalla modifica della temperatura o dell'umidità ambiente, circa l'80% dell'aria viene ricircolata (se le caratteristiche del prodotto lo consentono), e l'aria ricircolata viene prima filtrata per rimuovere le contaminazioni particellari, mantenendo al contempo la temperatura e l'umidità appropriate, prima di essere immessa nella camera bianca.
Le particelle aerodisperse (contaminanti) o fluttuano nell'aria, oppure si depositano lentamente, e la velocità di sedimentazione dipende dalle loro dimensioni. Un sistema di trattamento dell'aria ben progettato dovrebbe fornire aria pulita filtrata e aria fresca ricircolata alla camera bianca contemporaneamente, e rimuovere le particelle dalla camera bianca contemporaneamente. A seconda dell'operazione, l'aria prelevata dalla stanza viene solitamente ricircolata attraverso il sistema di trattamento dell'aria, dove i filtri rimuovono le particelle.
Se il processo, le materie prime o i prodotti contengono un'elevata quantità di umidità, vapori o gas nocivi, quest'aria non può essere ricircolata nell'ambiente. Di solito, quest'aria viene espulsa nell'atmosfera e successivamente viene aspirata aria pulita al 100% nel sistema della camera bianca, dove viene trattata prima di entrare.
La quantità d'aria che entra nella camera bianca è rigorosamente controllata, così come la quantità d'aria che viene espulsa. La maggior parte delle camere bianche è pressurizzata, il che si ottiene immettendo nella camera bianca una quantità d'aria superiore a quella espulsa. Pressioni più elevate possono causare perdite d'aria da sotto le porte o attraverso le inevitabili piccole fessure o interstizi presenti in qualsiasi camera bianca. La chiave per una buona progettazione di una camera bianca è la corretta posizione delle prese d'aria (immissione) e delle espulsioni (scarico).
Nella progettazione di una camera bianca, la posizione delle griglie di mandata e di estrazione (ripresa d'aria) dovrebbe essere prioritaria. Le griglie di ingresso (a soffitto) e di ripresa (a un livello inferiore) dovrebbero essere posizionate su lati opposti della camera bianca. Se l'operatore deve essere protetto dal prodotto, il flusso d'aria deve essere diretto lontano dall'operatore. La FDA statunitense e l'UE hanno linee guida e limiti molto severi per la contaminazione microbica, e si possono utilizzare anche plenum tra l'unità di trattamento aria e il gruppo di ventilazione e filtraggio, nonché tappetini adesivi. Per le camere sterili che richiedono aria di Classe A, il flusso d'aria è dall'alto verso il basso ed è unidirezionale o laminare, garantendo che l'aria non venga contaminata prima di entrare in contatto con il prodotto.
4. Contaminazione della camera bianca
La principale minaccia di contaminazione delle camere bianche proviene dagli utenti stessi. Nell'industria medica e farmaceutica, il controllo dei microrganismi è fondamentale, soprattutto per quanto riguarda quelli che possono essere rilasciati dalla pelle e dispersi nell'aria. Lo studio della flora microbica delle camere bianche riveste grande importanza per microbiologi e addetti al controllo qualità, al fine di valutare le tendenze in atto, in particolare per lo screening di ceppi resistenti ai farmaci e per la ricerca di metodi di pulizia e disinfezione efficaci. La flora tipica di una camera bianca è principalmente correlata alla pelle umana, ma sono presenti anche microrganismi provenienti da altre fonti, come l'ambiente e l'acqua, sebbene in quantità minori. Tra i generi batterici più comuni si annoverano Micrococcus, Staphylococcus, Corynebacterium e Bacillus, mentre tra i generi fungini troviamo Aspergillus e Penicillium.
Ci sono tre aspetti principali da considerare per mantenere pulita la camera bianca.
(1). La superficie interna della camera bianca e le sue attrezzature interne
Il principio fondamentale è che la scelta dei materiali è importante, ma la pulizia e la disinfezione quotidiana lo sono ancora di più. Per essere conformi alle GMP e raggiungere le specifiche di pulizia, tutte le superfici della camera bianca devono essere lisce e a tenuta d'aria, non devono produrre inquinamento, ovvero devono essere prive di polvere o detriti, resistenti alla corrosione e facili da pulire, altrimenti si creerebbe un ambiente favorevole alla proliferazione microbica. Le superfici devono inoltre essere robuste e durevoli, non devono creparsi, rompersi o ammaccarsi. Esistono diversi materiali tra cui scegliere, inclusi pannelli in vetro pregiato, ecc. La scelta migliore e più estetica è il vetro. La pulizia e la disinfezione regolari devono essere eseguite in conformità con i requisiti delle camere bianche a tutti i livelli. La frequenza può essere dopo ogni intervento, più volte al giorno, ogni giorno, ogni pochi giorni, una volta alla settimana, ecc. Si raccomanda di pulire e disinfettare il tavolo operatorio dopo ogni intervento, il pavimento ogni giorno, le pareti ogni settimana e l'ambiente ogni mese, in base al livello della camera bianca e agli standard e alle specifiche stabiliti, e di conservare la relativa documentazione.
(2). Controllo dell'aria nella camera bianca
In generale, è necessario scegliere un design adeguato per la camera bianca, eseguire una manutenzione regolare e un monitoraggio quotidiano. Particolare attenzione deve essere prestata al monitoraggio dei batteri in sospensione nelle camere bianche farmaceutiche. I batteri in sospensione presenti nell'ambiente vengono prelevati mediante un campionatore di batteri in sospensione, prelevando un determinato volume d'aria. Il flusso d'aria attraversa una piastra di contatto riempita con uno specifico terreno di coltura. La piastra di contatto cattura i microrganismi, che vengono poi posti in un incubatore per contare il numero di colonie e calcolare la concentrazione di microrganismi nell'ambiente. Anche i microrganismi presenti nello strato laminare devono essere rilevati, utilizzando l'apposito campionatore di batteri in sospensione per strato laminare. Il principio di funzionamento è simile a quello del campionamento ambientale, con la differenza che il punto di campionamento deve essere posizionato nello strato laminare. Se nella camera sterile è necessario utilizzare aria compressa, è altrettanto necessario eseguire test microbiologici sull'aria compressa stessa. Utilizzando l'apposito rilevatore di aria compressa, la pressione dell'aria compressa deve essere regolata entro un intervallo appropriato per evitare la distruzione dei microrganismi e dei terreni di coltura.
(3). Requisiti per il personale in camera bianca
Il personale che lavora nelle camere bianche deve ricevere una formazione periodica sulla teoria del controllo della contaminazione. Entra ed esce dalla camera bianca attraverso camere di compensazione, docce d'aria e/o spogliatoi e deve indossare indumenti appositamente progettati per coprire la pelle e i contaminanti naturalmente presenti sul corpo. A seconda della classificazione o della funzione della camera bianca, l'abbigliamento del personale può richiedere solo una semplice protezione, come camici e cappucci da laboratorio, oppure può essere completamente coprente e non esporre alcuna parte della pelle. Gli indumenti per camere bianche servono a impedire che particelle e/o microrganismi vengano rilasciati dal corpo di chi li indossa e contaminino l'ambiente.
Gli indumenti per camere bianche non devono rilasciare particelle o fibre per evitare la contaminazione dell'ambiente. Questo tipo di contaminazione del personale può ridurre le prestazioni del prodotto nei settori dei semiconduttori e farmaceutico e può portare a infezioni crociate tra personale medico e pazienti nel settore sanitario, ad esempio. I dispositivi di protezione individuale per camere bianche includono indumenti protettivi, stivali, scarpe, grembiuli, copribarba, cappelli rotondi, maschere, camici da lavoro/da laboratorio, guanti e copridita, manicotti e copriscarpe e copristivali. Il tipo di indumenti per camere bianche utilizzati deve essere adeguato alla camera bianca e alla categoria del prodotto. Le camere bianche di basso livello possono richiedere scarpe speciali con suole completamente lisce che non si adattino a polvere o sporco. Tuttavia, per motivi di sicurezza, le suole delle scarpe non devono rappresentare un rischio di scivolamento. Di solito è necessario indossare indumenti per camere bianche per accedervi. Per le camere bianche di Classe 10.000 possono essere utilizzati semplici camici da laboratorio, copricapo e copriscarpe. Per le camere bianche di Classe 100, sono richiesti indumenti protettivi integrali, indumenti protettivi con cerniera, occhiali, maschere, guanti e copristivali. Inoltre, il numero di persone presenti nella camera bianca deve essere controllato, con una media di 4-6 m²/persona, e le operazioni devono essere eseguite con delicatezza, evitando movimenti ampi e rapidi.
5. Metodi di disinfezione comunemente utilizzati per le camere bianche
(1). Disinfezione UV
(2). Disinfezione con ozono
(3). Sterilizzazione a gas I disinfettanti includono formaldeide, epossietano, acido perossiacetico, acido fenico e miscele di acido lattico, ecc.
(4) Disinfettanti
I disinfettanti più comuni includono alcol isopropilico (75%), etanolo (75%), glutaraldeide, clorexidina, ecc. Il metodo tradizionale di disinfezione delle camere sterili nelle fabbriche farmaceutiche cinesi prevede la fumigazione con formaldeide. Le fabbriche farmaceutiche straniere ritengono che la formaldeide sia potenzialmente dannosa per la salute umana e pertanto utilizzano generalmente la nebulizzazione di glutaraldeide. Il disinfettante utilizzato nelle camere sterili deve essere sterilizzato e filtrato attraverso una membrana filtrante da 0,22 μm all'interno di una cappa a flusso laminare.
6. Classificazione della camera bianca
Le camere bianche vengono classificate in base al numero e alle dimensioni delle particelle ammesse per volume d'aria. Numeri elevati come "Classe 100" o "Classe 1000" si riferiscono alla norma FED-STD-209E, che indica il numero di particelle di dimensioni pari o superiori a 0,5 μm ammesse per piede cubo d'aria. La norma prevede anche la possibilità di interpolazione; ad esempio, SNOLAB è utilizzato per le camere bianche di Classe 2000. Per determinare la concentrazione di particelle aerodisperse di dimensioni pari o superiori a una determinata soglia in un punto di campionamento specifico, si utilizzano contatori di particelle a diffusione di luce discreti.
Il valore decimale si riferisce allo standard ISO 14644-1, che specifica il logaritmo decimale del numero di particelle di dimensioni pari o superiori a 0,1 μm consentite per metro cubo d'aria. Ad esempio, una camera bianca di classe ISO 5 ha un massimo di 10⁵ particelle/m³. Sia la norma FS 209E che la ISO 14644-1 presuppongono una relazione logaritmica tra la dimensione delle particelle e la loro concentrazione. Pertanto, una concentrazione di particelle pari a zero non esiste. Alcune classi non richiedono test per determinate dimensioni di particelle perché la concentrazione è troppo bassa o troppo alta per essere pratica, ma tali valori di riferimento non devono essere considerati pari a zero. Poiché 1 m³ corrisponde approssimativamente a 35 piedi cubi, i due standard sono pressoché equivalenti quando si misurano particelle da 0,5 μm. L'aria interna ordinaria è approssimativamente di classe 1.000.000 o ISO 9.
ISO 14644-1 e ISO 14698 sono norme non governative sviluppate dall'Organizzazione internazionale per la standardizzazione (ISO). La prima si applica alle camere bianche in generale; la seconda alle camere bianche in cui la biocontaminazione può rappresentare un problema.
Gli enti regolatori attualmente in vigore includono: ISO, USP 800, US Federal Standard 209E (standard precedente, ancora in uso). Il Drug Quality and Safety Act (DQSA) è stato istituito nel novembre 2013 per affrontare i decessi e gli eventi avversi gravi legati alla preparazione di farmaci galenici. Il Federal Food, Drug, and Cosmetic Act (FD&C Act) stabilisce linee guida e politiche specifiche per le formulazioni per uso umano. La sezione 503A prevede la supervisione di personale autorizzato (farmacisti/medici) da parte di agenzie statali o federali autorizzate. La sezione 503B riguarda le strutture di outsourcing e richiede la supervisione diretta di un farmacista abilitato, senza la necessità di essere una farmacia autorizzata. Le strutture ottengono le licenze tramite la Food and Drug Administration (FDA).
Le linee guida GMP dell'UE sono più rigorose rispetto ad altre linee guida e richiedono che la camera bianca raggiunga i livelli di conteggio delle particelle sia durante il funzionamento (durante la produzione) che a riposo (quando non è in corso alcuna produzione ma l'unità di trattamento aria della camera è accesa).
8. Domande dei principianti di laboratorio
(1). Come si entra e si esce da una camera bianca? Persone e merci entrano ed escono attraverso ingressi e uscite diversi. Le persone entrano ed escono attraverso camere di compensazione (alcune dotate di docce d'aria) o senza camere di compensazione e indossano dispositivi di protezione individuale come cappucci, maschere, guanti, stivali e indumenti protettivi. Questo serve a ridurre al minimo e bloccare le particelle introdotte dalle persone che entrano nella camera bianca. Le merci entrano ed escono dalla camera bianca attraverso il canale di carico.
(2). C'è qualcosa di particolare nella progettazione di una camera bianca? La scelta dei materiali da costruzione della camera bianca non deve generare particelle, quindi si preferisce un rivestimento del pavimento in resina epossidica o poliuretanica. Si utilizzano pannelli divisori e pannelli per soffitti in acciaio inossidabile lucidato o acciaio dolce verniciato a polvere. Gli angoli retti vengono evitati mediante superfici curve. Tutte le giunzioni tra angolo e pavimento e tra angolo e soffitto devono essere sigillate con sigillante epossidico per evitare la deposizione o la generazione di particelle nelle giunzioni. Le attrezzature nella camera bianca sono progettate per generare una contaminazione dell'aria minima. Utilizzare solo mop e secchi appositamente realizzati. Anche gli arredi della camera bianca devono essere progettati per generare una quantità minima di particelle ed essere facili da pulire.
(3). Come scegliere il disinfettante giusto? Innanzitutto, è necessario condurre un'analisi ambientale per confermare il tipo di microrganismi contaminanti attraverso il monitoraggio ambientale. Il passo successivo consiste nel determinare quale disinfettante può uccidere un numero noto di microrganismi. Prima di condurre un test di letalità per tempo di contatto (metodo di diluizione in provetta o metodo del materiale di superficie) o un test AOAC, è necessario valutare e confermare l'idoneità dei disinfettanti esistenti. Per uccidere i microrganismi in una camera bianca, esistono generalmente due tipi di meccanismi di rotazione dei disinfettanti: ① Rotazione di un disinfettante e uno sporicida, ② Rotazione di due disinfettanti e uno sporicida. Dopo aver determinato il sistema di disinfezione, è possibile eseguire un test di efficacia battericida per fornire una base per la selezione dei disinfettanti. Dopo aver completato il test di efficacia battericida, è necessario un test di studio sul campo. Questo è un mezzo importante per dimostrare se la SOP di pulizia e disinfezione e il test di efficacia battericida del disinfettante sono efficaci. Nel tempo, potrebbero comparire microrganismi precedentemente non rilevati e anche i processi produttivi, il personale, ecc. potrebbero subire modifiche; pertanto, le procedure operative standard (SOP) per la pulizia e la disinfezione devono essere riviste regolarmente per verificare se siano ancora applicabili all'ambiente attuale.
(4). Corridoi puliti o corridoi sporchi? Le polveri, come compresse o capsule, sono corridoi puliti, mentre i farmaci sterili, i farmaci liquidi, ecc. sono corridoi sporchi. In genere, i prodotti farmaceutici a basso contenuto di umidità, come compresse o capsule, sono secchi e polverosi, quindi esiste una maggiore possibilità di un rischio significativo di contaminazione incrociata. Se la differenza di pressione tra l'area pulita e il corridoio è positiva, la polvere fuoriuscirà dalla stanza nel corridoio e molto probabilmente verrà trasferita alla stanza pulita successiva. Fortunatamente, la maggior parte delle preparazioni secche non favorisce facilmente la crescita microbica, quindi, di norma, compresse e polveri vengono prodotte in stabilimenti con corridoi puliti perché i microrganismi presenti nel corridoio non possono trovare un ambiente in cui proliferare. Ciò significa che la stanza ha una pressione negativa rispetto al corridoio. Per i prodotti farmaceutici sterili (processati), asettici o a basso carico microbico e liquidi, i microrganismi di solito trovano colture di supporto in cui proliferare, o nel caso di prodotti sterili processati, un singolo microrganismo può essere catastrofico. Pertanto, queste strutture sono spesso progettate con corridoi sporchi, poiché l'intento è quello di tenere lontani potenziali microrganismi dalle camere bianche.
Data di pubblicazione: 20 febbraio 2025