Introduzione
In ambito farmaceutico, una camera bianca si riferisce a un ambiente che soddisfa le specifiche GMP per l'asepsi. A causa dei rigorosi requisiti imposti dall'aggiornamento delle tecnologie di produzione all'ambiente di produzione, la camera bianca da laboratorio è anche nota come "guardiana della produzione di alta gamma".
1. Che cosa è una camera bianca
Una camera bianca, nota anche come stanza priva di polvere, viene solitamente utilizzata nell'ambito della produzione industriale professionale o della ricerca scientifica, tra cui la fabbricazione di prodotti farmaceutici, circuiti integrati, display CRT, LCD, OLED e micro LED, ecc.
Una camera bianca è progettata per mantenere livelli estremamente bassi di particelle, come polvere, organismi aerodispersi o particelle vaporizzate. Nello specifico, una camera bianca ha un livello di contaminazione controllato, definito dal numero di particelle per metro cubo a una determinata dimensione delle particelle.
Una camera bianca può anche riferirsi a qualsiasi spazio di contenimento in cui sono impostate misure per ridurre la contaminazione da particelle e controllare altri parametri ambientali come temperatura, umidità e pressione. In ambito farmaceutico, una camera bianca è un ambiente che soddisfa i requisiti delle specifiche GMP definite nelle specifiche asettiche GMP. È una combinazione di progettazione ingegneristica, produzione, finitura e controllo operativo (strategia di controllo) necessaria per convertire una stanza ordinaria in una camera bianca. Le camere bianche sono utilizzate in molti settori industriali, ovunque piccole particelle possano avere un effetto negativo sul processo produttivo.
Le camere bianche variano per dimensioni e complessità e sono ampiamente utilizzate in settori quali la produzione di semiconduttori, l'industria farmaceutica, la biotecnologia, i dispositivi medici e le scienze della vita, nonché nella produzione di processi critici comuni nei settori aerospaziale, ottico, militare e del Dipartimento dell'Energia.
2. Lo sviluppo della camera bianca
La camera bianca moderna è stata inventata dal fisico americano Willis Whitfield. Whitfield, in qualità di dipendente dei Sandia National Laboratories, progettò il progetto originale per la camera bianca nel 1966. Prima dell'invenzione di Whitfield, le prime camere bianche presentavano spesso problemi dovuti alla presenza di particelle e a flussi d'aria imprevedibili.
Whitfield progettò la camera bianca con un flusso d'aria costante e rigorosamente filtrato per mantenere l'ambiente pulito. La maggior parte degli impianti di produzione di circuiti integrati nella Silicon Valley fu costruita da tre aziende: MicroAire, PureAire e Key Plastics. Producevano unità a flusso laminare, glove box, camere bianche e docce d'aria, oltre a serbatoi chimici e banchi da lavoro per la costruzione "a umido" di circuiti integrati. Le tre aziende furono anche pioniere nell'uso del Teflon per pistole ad aria compressa, pompe chimiche, scrubber, pistole ad acqua e altre attrezzature necessarie per la produzione di circuiti integrati. William (Bill) C. McElroy Jr. ricoprì il ruolo di responsabile tecnico, supervisore della sala disegno, responsabile del controllo qualità e progettista per le tre aziende, e i suoi progetti aggiunsero 45 brevetti originali alla tecnologia dell'epoca.
3. Principi del flusso d'aria della camera bianca
Le camere bianche controllano le particelle sospese nell'aria utilizzando filtri HEPA o ULPA, sfruttando i principi del flusso d'aria laminare (flusso unidirezionale) o turbolento (flusso turbolento, non unidirezionale).
I sistemi di flusso d'aria laminare o unidirezionale dirigono l'aria filtrata in un flusso costante verso il basso o orizzontalmente verso i filtri posizionati sulla parete vicino al pavimento della camera bianca, oppure la fanno ricircolare attraverso pannelli perforati rialzati sul pavimento.
I sistemi a flusso d'aria laminare sono in genere utilizzati sull'80% del soffitto della camera bianca per mantenere un'aria costante. Acciaio inossidabile o altri materiali non rilascianti vengono utilizzati per costruire filtri e cappe a flusso d'aria laminare per impedire l'ingresso di particelle in eccesso nell'aria. Il flusso d'aria turbolento, o non unidirezionale, utilizza cappe a flusso d'aria laminare e filtri a velocità non specifica per mantenere l'aria nella camera bianca in movimento costante, sebbene non tutta nella stessa direzione.
L'aria grezza cerca di catturare le particelle presenti nell'aria e di convogliarle verso il pavimento, dove entrano nel filtro e lasciano l'ambiente della camera bianca. In alcuni casi, vengono aggiunte anche camere bianche vettoriali: l'aria viene immessa negli angoli superiori della stanza, vengono utilizzati filtri HEPA a ventaglio e possono essere utilizzati anche filtri HEPA ordinari con bocchette di mandata dell'aria a ventaglio. Le bocchette di ritorno dell'aria sono posizionate nella parte inferiore dell'altro lato. Il rapporto altezza-lunghezza della stanza è generalmente compreso tra 0,5 e 1. Questo tipo di camera bianca può anche raggiungere la Classe di pulizia 5 (Classe 100).
Le camere bianche richiedono molta aria e solitamente hanno temperatura e umidità controllate. Per ridurre i costi di modifica della temperatura o dell'umidità ambiente, circa l'80% dell'aria viene ricircolata (se le caratteristiche del prodotto lo consentono) e l'aria ricircolata viene prima filtrata per rimuovere la contaminazione da particolato, mantenendo al contempo temperatura e umidità adeguate, prima di passare attraverso la camera bianca.
Le particelle sospese nell'aria (contaminanti) fluttuano nell'aria. La maggior parte delle particelle sospese nell'aria si deposita lentamente e la velocità di sedimentazione dipende dalle loro dimensioni. Un sistema di trattamento dell'aria ben progettato dovrebbe immettere contemporaneamente aria pulita filtrata e aria fresca ricircolata nella camera bianca, e contemporaneamente trasportare le particelle fuori dalla camera bianca. A seconda del funzionamento, l'aria aspirata dalla stanza viene solitamente ricircolata attraverso il sistema di trattamento dell'aria, dove i filtri rimuovono il particolato.
Se il processo, le materie prime o i prodotti contengono molta umidità, vapori o gas nocivi, quest'aria non può essere reimmessa nella stanza. Di solito, quest'aria viene espulsa in atmosfera, quindi aria fresca al 100% viene aspirata nel sistema della camera bianca e trattata prima di entrare nella camera bianca.
La quantità d'aria in ingresso nella camera bianca è rigorosamente controllata, così come lo è la quantità d'aria espulsa. La maggior parte delle camere bianche è pressurizzata, il che si ottiene immettendo nella camera bianca una quantità d'aria superiore a quella espulsa. Pressioni più elevate possono causare perdite d'aria da sotto le porte o attraverso le inevitabili piccole fessure o fessure presenti in qualsiasi camera bianca. La chiave per una buona progettazione di una camera bianca è la corretta posizione delle prese d'aria (immissione) e di quelle espulse (scarico).
Nella progettazione di una camera bianca, la posizione delle griglie di mandata e di scarico (ritorno) dovrebbe essere una priorità. Le griglie di ingresso (a soffitto) e di ritorno (a un livello inferiore) dovrebbero essere posizionate su lati opposti della camera bianca. Se l'operatore deve essere protetto dal prodotto, il flusso d'aria dovrebbe essere lontano dall'operatore. La FDA statunitense e l'UE hanno linee guida e limiti molto rigidi per la contaminazione microbica, e possono essere utilizzati anche plenum tra l'unità di trattamento dell'aria e l'unità di filtraggio del ventilatore e tappeti adesivi. Per le camere sterili che richiedono aria di Classe A, il flusso d'aria è dall'alto verso il basso ed è unidirezionale o laminare, garantendo che l'aria non venga contaminata prima di entrare in contatto con il prodotto.
4. Contaminazione della camera bianca
La minaccia maggiore alla contaminazione delle camere bianche proviene dagli utenti stessi. Nell'industria medica e farmaceutica, il controllo dei microrganismi è molto importante, in particolare quelli che possono essere rilasciati dalla pelle e depositati nel flusso d'aria. Lo studio della flora microbica delle camere bianche è di grande importanza per i microbiologi e il personale addetto al controllo qualità per valutare le tendenze in evoluzione, in particolare per lo screening di ceppi resistenti ai farmaci e la ricerca di metodi di pulizia e disinfezione. La flora tipica delle camere bianche è principalmente legata alla pelle umana, ma sono presenti anche microrganismi provenienti da altre fonti, come l'ambiente e l'acqua, ma in quantità minori. I generi batterici più comuni includono Micrococcus, Staphylococcus, Corynebacterium e Bacillus, mentre i generi fungini includono Aspergillus e Penicillium.
Ci sono tre aspetti principali da tenere in considerazione per mantenere pulita la camera bianca.
(1). La superficie interna della camera bianca e le sue attrezzature interne
Il principio è che la selezione dei materiali è importante e la pulizia e la disinfezione quotidiane sono ancora più importanti. Per rispettare le GMP e raggiungere le specifiche di pulizia, tutte le superfici della camera bianca devono essere lisce e a tenuta d'aria e non produrre inquinamento, ovvero prive di polvere o detriti, resistenti alla corrosione e facili da pulire (altrimenti costituiranno un terreno fertile per la riproduzione microbica). La superficie deve essere resistente e durevole, non soggetta a crepe, rotture o ammaccature. È possibile scegliere tra una varietà di materiali, tra cui costosi pannelli Dagad, vetro, ecc. La scelta migliore e più estetica è il vetro. La pulizia e la disinfezione regolari devono essere eseguite in conformità con i requisiti delle camere bianche a tutti i livelli. La frequenza può essere dopo ogni intervento chirurgico, più volte al giorno, ogni giorno, ogni pochi giorni, una volta alla settimana, ecc. Si raccomanda di pulire e disinfettare il tavolo operatorio dopo ogni intervento chirurgico, il pavimento ogni giorno, le pareti ogni settimana e l'ambiente ogni mese, in base al livello della camera bianca e agli standard e alle specifiche stabiliti, e di tenere traccia di tali operazioni.
(2). Controllo dell'aria in camera bianca
In generale, è necessario scegliere una progettazione adeguata della camera bianca, eseguire una manutenzione regolare e un monitoraggio giornaliero. Particolare attenzione deve essere prestata al monitoraggio dei batteri galleggianti nelle camere bianche farmaceutiche. I batteri galleggianti nello spazio vengono estratti da un campionatore galleggiante per batteri per estrarre un certo volume d'aria nello spazio. Il flusso d'aria passa attraverso una piastra di contatto riempita con uno specifico terreno di coltura. La piastra di contatto cattura i microrganismi e viene quindi posizionata in un incubatore per contare il numero di colonie e calcolare il numero di microrganismi presenti nello spazio. Anche i microrganismi nello strato laminare devono essere rilevati utilizzando il corrispondente campionatore galleggiante per batteri nello strato laminare. Il principio di funzionamento è simile a quello del campionamento spaziale, tranne per il fatto che il punto di campionamento deve essere posizionato nello strato laminare. Se è richiesta aria compressa nella camera sterile, è necessario eseguire anche test microbiologici sull'aria compressa. Utilizzando il corrispondente rilevatore di aria compressa, la pressione dell'aria compressa deve essere regolata all'intervallo appropriato per prevenire la distruzione di microrganismi e terreni di coltura.
(3). Requisiti per il personale in camera bianca
Il personale che lavora in camere bianche deve ricevere una formazione regolare sulla teoria del controllo della contaminazione. Entra ed esce dalla camera bianca attraverso camere di compensazione, docce ad aria compressa e/o spogliatoi e deve indossare indumenti appositamente progettati per coprire la pelle e i contaminanti naturalmente presenti sul corpo. A seconda della classificazione o della funzione della camera bianca, l'abbigliamento del personale potrebbe richiedere solo una protezione semplice, come camici da laboratorio e cappucci, oppure potrebbe essere completamente coperto e non esporre la pelle. L'abbigliamento per camere bianche viene utilizzato per impedire che particelle e/o microrganismi vengano rilasciati dal corpo di chi lo indossa e contaminino l'ambiente.
Gli indumenti per camere bianche non devono rilasciare particelle o fibre per prevenire la contaminazione dell'ambiente. Questo tipo di contaminazione del personale può ridurre le prestazioni dei prodotti nell'industria farmaceutica e dei semiconduttori e può portare a infezioni crociate tra personale medico e pazienti nel settore sanitario, ad esempio. I dispositivi di protezione individuale per camere bianche includono indumenti protettivi, stivali, scarpe, grembiuli, copribarba, cappelli rotondi, maschere, abiti da lavoro/camici, camici, guanti e copridita, manicotti e copriscarpe e stivali. Il tipo di indumenti per camere bianche utilizzato deve riflettere la camera bianca e la categoria di prodotto. Le camere bianche di livello inferiore potrebbero richiedere scarpe speciali con suole completamente lisce che non resistano a polvere o sporco. Tuttavia, per motivi di sicurezza, le suole delle scarpe non devono causare un rischio di scivolamento. Di solito, per accedere alla camera bianca è necessario indossare indumenti per camere bianche. Per le camere bianche di Classe 10.000 è possibile utilizzare semplici camici da laboratorio, copricapo e copriscarpe. Per le camere bianche di Classe 100, sono richiesti bendaggi integrali, indumenti protettivi con cerniera, occhiali protettivi, maschere, guanti e copristivali. Inoltre, il numero di persone nella camera bianca deve essere controllato, con una media di 4-6 m2/persona, e l'operazione deve essere delicata, evitando movimenti ampi e rapidi.
5. Metodi di disinfezione comunemente utilizzati per le camere bianche
(1). Disinfezione UV
(2). Disinfezione con ozono
(3). Sterilizzazione a gas I disinfettanti includono formaldeide, epossietano, acido perossiacetico, acido fenico e miscele di acido lattico, ecc.
(4) Disinfettanti
I disinfettanti più comuni includono alcol isopropilico (75%), etanolo (75%), glutaraldeide, clorexidina, ecc. Il metodo tradizionale per disinfettare le camere sterili nelle fabbriche farmaceutiche cinesi è la fumigazione con formaldeide. Le fabbriche farmaceutiche straniere ritengono che la formaldeide abbia effetti nocivi per l'organismo umano. Ora generalmente utilizzano la nebulizzazione di glutaraldeide. Il disinfettante utilizzato nelle camere sterili deve essere sterilizzato e filtrato attraverso una membrana filtrante da 0,22 μm in una cappa di sicurezza biologica.
6. Classificazione della camera bianca
Le camere bianche sono classificate in base al numero e alle dimensioni delle particelle consentite per volume d'aria. Numeri grandi come "Classe 100" o "Classe 1000" si riferiscono allo standard FED-STD-209E, che indica il numero di particelle di dimensioni pari o superiori a 0,5 μm consentite per piede cubo d'aria. Lo standard consente anche l'interpolazione; ad esempio, SNOLAB è utilizzato per una camera bianca di Classe 2000. I contatori di particelle d'aria a diffusione discreta di luce vengono utilizzati per determinare la concentrazione di particelle aerodisperse di dimensioni pari o superiori a una determinata dimensione in un punto di campionamento specificato.
Il valore decimale si riferisce alla norma ISO 14644-1, che specifica il logaritmo decimale del numero di particelle di dimensioni pari o superiori a 0,1 μm consentite per metro cubo d'aria. Ad esempio, una camera bianca di Classe ISO 5 ha un massimo di 105 particelle/m³. Sia la norma FS 209E che la norma ISO 14644-1 presuppongono che esista una relazione logaritmica tra dimensione delle particelle e concentrazione di particelle. Pertanto, non esiste una concentrazione di particelle pari a zero. Alcune classi non richiedono test per determinate dimensioni delle particelle perché la concentrazione è troppo bassa o troppo alta per essere pratica, ma tali valori non devono essere considerati pari a zero. Poiché 1 m³ equivale a circa 35 piedi cubi, i due standard sono pressoché equivalenti quando si misurano particelle di 0,5 μm. L'aria interna ordinaria rientra approssimativamente nella Classe 1.000.000 o ISO 9.
Le norme ISO 14644-1 e ISO 14698 sono standard non governativi sviluppati dall'Organizzazione Internazionale per la Normazione (ISO). La prima si applica alle camere bianche in generale; la seconda alle camere bianche in cui la biocontaminazione può rappresentare un problema.
Le attuali agenzie di regolamentazione includono: ISO, USP 800, US Federal Standard 209E (standard precedente, ancora in uso). Il Drug Quality and Safety Act (DQSA) è stato istituito nel novembre 2013 per affrontare i decessi e gli eventi avversi gravi legati alla preparazione di farmaci. Il Federal Food, Drug, and Cosmetic Act (FD&C Act) stabilisce linee guida e politiche specifiche per le formulazioni per uso umano. Il 503A è supervisionato da personale autorizzato (farmacisti/medici) da agenzie statali o federali autorizzate. Il 503B è correlato all'outsourcing di strutture e richiede la supervisione diretta di un farmacista autorizzato e non è necessario che si tratti di una farmacia autorizzata. Le strutture ottengono le licenze tramite la Food and Drug Administration (FDA).
Le linee guida GMP dell'UE sono più severe di altre linee guida e richiedono che la camera bianca raggiunga i conteggi delle particelle durante il funzionamento (durante la produzione) e a riposo (quando non è in corso alcuna produzione ma l'UTA della stanza è accesa).
8. Domande dei principianti del laboratorio
(1). Come si entra e si esce dalla camera bianca? Persone e merci entrano ed escono da ingressi e uscite diversi. Le persone entrano ed escono attraverso camere di compensazione (alcune dotate di docce ad aria) o senza camere di compensazione e indossano dispositivi di protezione individuale come cappucci, maschere, guanti, stivali e indumenti protettivi. Questo serve a ridurre al minimo e bloccare le particelle introdotte dalle persone che entrano nella camera bianca. Le merci entrano ed escono dalla camera bianca attraverso il canale di carico.
(2). C'è qualcosa di speciale nella progettazione di una camera bianca? La scelta dei materiali da costruzione per la camera bianca non dovrebbe generare particelle, quindi è preferibile un rivestimento epossidico o poliuretanico per il pavimento. Vengono utilizzati pannelli divisori sandwich e pannelli per controsoffitti in acciaio inossidabile lucidato o acciaio dolce verniciato a polvere. Gli angoli retti vengono evitati tramite superfici curve. Tutti i giunti, dall'angolo al pavimento e dall'angolo al soffitto, devono essere sigillati con sigillante epossidico per evitare il deposito o la generazione di particelle in corrispondenza dei giunti. Le attrezzature della camera bianca sono progettate per generare una contaminazione minima dell'aria. Utilizzare solo mocio e secchi appositamente realizzati. Anche gli arredi della camera bianca devono essere progettati per generare una quantità minima di particelle ed essere facili da pulire.
(3). Come scegliere il disinfettante giusto? Innanzitutto, è necessario condurre un'analisi ambientale per confermare il tipo di microrganismi contaminati attraverso il monitoraggio ambientale. Il passo successivo è determinare quale disinfettante può uccidere un numero noto di microrganismi. Prima di eseguire un test di letalità del tempo di contatto (metodo di diluizione in provetta o metodo del materiale di superficie) o un test AOAC, è necessario valutare i disinfettanti esistenti e confermarne l'idoneità. Per uccidere i microrganismi in una camera bianca, esistono generalmente due tipi di meccanismi di rotazione dei disinfettanti: 1) Rotazione di un disinfettante e di uno sporicida; 2) Rotazione di due disinfettanti e di uno sporicida. Dopo aver determinato il sistema di disinfezione, è possibile eseguire un test di efficacia battericida per fornire una base per la selezione dei disinfettanti. Dopo aver completato il test di efficacia battericida, è necessario un test di studio sul campo. Questo è un mezzo importante per dimostrare se le procedure operative standard di pulizia e disinfezione e il test di efficacia battericida del disinfettante sono efficaci. Nel corso del tempo potrebbero comparire microrganismi precedentemente non rilevati e potrebbero cambiare anche i processi di produzione, il personale, ecc., pertanto è necessario rivedere regolarmente le procedure operative standard di pulizia e disinfezione per confermare se sono ancora applicabili all'ambiente attuale.
(4). Corridoi puliti o corridoi sporchi? Polveri come compresse o capsule sono corridoi puliti, mentre farmaci sterili, farmaci liquidi, ecc. sono corridoi sporchi. Generalmente, i prodotti farmaceutici a basso contenuto di umidità come compresse o capsule sono secchi e polverosi, quindi vi è una maggiore possibilità di un rischio significativo di contaminazione incrociata. Se la differenza di pressione tra l'area pulita e il corridoio è positiva, la polvere fuoriuscirà dalla stanza nel corridoio e quindi molto probabilmente verrà trasferita alla stanza pulita successiva. Fortunatamente, la maggior parte dei preparati secchi non supporta facilmente la crescita microbica, quindi, come regola generale, compresse e polveri vengono prodotte in strutture con corridoi puliti perché i microrganismi che fluttuano nel corridoio non riescono a trovare un ambiente in cui prosperare. Ciò significa che la stanza ha una pressione negativa rispetto al corridoio. Per i prodotti farmaceutici sterili (processati), asettici o a bassa carica microbica e liquidi, i microrganismi di solito trovano colture di supporto in cui prosperare o, nel caso di prodotti processati sterili, un singolo microrganismo può essere catastrofico. Per questo motivo, queste strutture sono spesso progettate con corridoi sporchi, perché l'intento è quello di tenere lontani potenziali microrganismi dalla camera bianca.
Data di pubblicazione: 20-02-2025